종양

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 60(2023) 이 기사 인용

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다양한 치료적 화물을 전달할 수 있는 암 특이적 리간드에 대한 요구가 계속되고 있습니다. 종양 특이성과 치료제의 효율적인 세포 흡수를 중재하는 능력을 모두 입증하는 리간드는 표적 치료법을 확장하는 데 중요합니다. 우리는 이전에 비소세포폐암(NSCLC) 세포주를 표적으로 사용하여 펩타이드 라이브러리에서 펩타이드를 선택하는 것을 보고했습니다. 여기서 우리는 절단, N-말단 캡핑 및 원자가 변화를 포함한 일련의 화학적 변형을 통해 리드 펩타이드를 최적화합니다. 생성된 10개 아미노산 펩타이드는 단량체로서 4개의 서로 다른 NSCLC 세포주에서 40nM 미만의 친화성을 갖고 인간 혈청에서 48시간 이상 안정적입니다. 펩타이드는 세포 결합 시 빠르게 내부화되어 리소좀으로 이동합니다. 펩타이드는 동물 모델에서 종양에 위치하며 최대 72시간 동안 유지됩니다. 중요한 것은, 우리는 이 펩타이드가 세포 독성 단백질인 사포린을 시험관 내 및 생체 내에서 암세포에 특이적으로 전달하여 효과적인 항암제를 생성할 수 있음을 입증했습니다.

지난 30년 동안 새로운 사례가 감소했음에도 불구하고 폐암은 여전히 ​​미국에서 암 관련 사망의 약 20%를 차지합니다1. 저선량 나선형 컴퓨터 단층 촬영으로 흡연자를 선별하면 발견이 향상되었지만 국소 단계에서 폐암이 발견되는 경우는 17%에 불과합니다. 최신 치료법은 종양의 유전자형 및/또는 표현형에 의존하는 분자 유도 치료법으로 초점을 옮겼습니다2. 그러한 치료법 중 하나는 항체-약물 접합체(ADC)입니다. 항체는 종양에서는 발현이 상향 조절되지만 정상 세포에서는 발현이 미미한 세포 표면 수용체를 표적으로 삼아 전달 시스템 역할을 합니다. 단일클론 항체는 정상 세포로의 전달을 피하기 위해 높은 세포 특이성을 나타내야 합니다. 또한 독성 페이로드를 전달하기 위해 세포 안으로 내부화되어야 합니다. 암세포에 대한 항체의 특이성으로 인해 전신 투여하기에는 너무 독성이 강한 약물을 ADC로 활용할 수 있습니다. 엠탄신에 결합된 항-HER2 항체인 Kadcyla®3와 모노메틸 아우리스타틴에 결합된 항-CD30 항체인 Adcetris4,5의 승인으로 ADC 개발이 다시 활성화되었습니다. 2017년 이후 8개의 ADC가 FDA 승인을 받았습니다6,7,8. 그러나 현재까지 폐암 치료용으로 승인된 ADC는 없습니다9.

펩티드는 암 표적화 분자의 대체 클래스를 제공합니다. 펩타이드는 친화성과 특이성 측면에서 항체와 경쟁합니다. 이는 생산이 더 쉽고 거대분자 생물치료제를 포함한 다양한 화물을 운반하기 위해 위치별로 변형될 수 있습니다. 파지 디스플레이 바이오패닝은 암에 존재하는 새로운 바이오마커에 대한 펩타이드 리간드를 선택하는 데 사용되었습니다. 우리는 이전에 NSCLC 세포주 HCC1511에서 바이오패닝을 통해 파지 표시 펩티드 라이브러리에서 펩티드를 분리했습니다. 현재 MGS4(이전 HCC15.2)로 불리는 이 펩타이드는 테스트된 NSCLC 계통의 ~54%(21/39)에 내재화되고 조직 마이크로어레이에서 고정된 인간 NSCLC 생검 샘플의 24%(14/59)에 결합합니다. 불멸화되었으나 형질전환되지 않은 인간 기관지 상피 세포로의 내재화가 결여되어 있을 뿐만 아니라 조직 마이크로어레이에서 인접한 정상 폐 조직 샘플과의 결합이 결여되어 암세포 대 정상 폐 조직에 대한 이 펩타이드의 특이성을 확립합니다. 따라서 MGS4는 암의 하위 집합에 세포 독성을 전달하기 위한 유망한 표적 분자입니다. 여기에서 우리는 일련의 화학적 변형을 통해 리드 펩타이드를 최적화하여 혈청에 안정적이고 세포 내에서 암세포로 화물을 전달할 수 있는 고친화성 펩타이드를 생성합니다. 동물 모델에서 생성된 펩타이드는 NSCLC 종양으로 이동합니다. 중요한 것은, 우리는 최적화된 MGS4가 세포 독성 단백질 사포린을 시험관 내 및 생체 내 암세포에 특이적으로 전달하여 효과적인 항암제를 생성할 수 있음을 입증합니다.