Cissampelos pariera 뿌리줄기의 이소리엔시닌은 잠재적인 gametocytocidal 및 anti를 나타냅니다.

말라리아 저널 22권, 기사 번호: 161(2023) 이 기사 인용

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Plasmodium의 전염 가능 단계를 표적으로 하는 효과적인 말라리아 전염 차단제에 대한 충족되지 않은 수요는 집중적인 발견 노력을 필요로 합니다. 이 연구에서는 Cissampelos pariera(Menispermaceae) 뿌리줄기에서 추출한 생리활성 비스벤질리소퀴놀린(BBIQ)인 이소리엔시닌을 확인하고 항말라리아 활성을 특징으로 했습니다.

말라리아 SYBR Green I 형광 분석을 수행하여 D6, Dd2 및 F32-ART5 클론에 대한 시험관 내 항말라리아 활성과 새로 수집된 10개의 P. falciparum 분리주에 대한 즉각적인 체외(IEV) 감수성을 평가했습니다. 이소리엔시닌의 속도 및 작용 단계를 결정하기 위해 동기화된 Dd2 무성애자를 사용하여 IC50 속도 분석 및 형태학적 분석을 수행했습니다. 2개의 배양에 적응된 gametocyte를 생산하는 임상 분리주에 대한 Gametocytocidal 활성은 현미경 판독을 사용하여 결정되었으며, 가능한 분자 표적과 그 결합 친화성은 in silico로 추론되었습니다.

Isoliensinine은 Plasmodium falciparum 임상 분리주에 대해 0.41~0.69μM 범위의 평균 IC50gam 값에서 강력한 in vitro gametocytocidal 활성을 나타냈습니다. BBIQ 화합물은 또한 D6, Dd2 및 F32-ART5에 대해 각각 2.17 μM, 2.22 μM 및 2.39 μM의 평균 IC50A sexual에서 무성생식 복제를 억제하여 후기 영양체에서 분열 전이로의 전환을 목표로 합니다. 추가 특성화는 기하 평균 IC50IEV = 1.433 µM(95% CI 0.917–2.242)에서 인간 임상 분리주에 대해 상당한 즉각적인 생체 외 효능을 입증했습니다. In silico 분석에서는 4개의 유사분열 단백질 키나제에 대한 높은 결합 친화도에 의한 가능한 항말라리아 작용 메커니즘이 가정되었습니다. Pfnek1, Pfmap2, Pfclk1 및 Pfclk4. 또한, 이소리엔시닌은 최적의 약동학 프로파일과 약물 유사 특성을 가질 것으로 예측되었습니다.

이러한 발견은 말라리아 전염 차단 화학 및 표적 검증을 위한 적절한 지지체로서 이소리엔시닌을 추가로 탐구할 수 있는 상당한 근거를 강조합니다.

암컷 아노펠린 모기가 흡수하기 전에 Plasmodium gametocytes의 성적 분화와 성숙을 차단하는 예상 치료 전략은 말라리아 전염을 몇 배로 줄일 것입니다 [3]. 이러한 효과적인 전파 차단 개입의 부재로 인해 2021년 사하라 이남 아프리카에서 2억 3400만 명 이상의 새로운 감염과 593,000명의 사망자가 보고되었습니다. 열대열원충 게임토사이트(Plasmodium falciparum gametocytes)는 골수와 비장에 격리되어 성숙하는 데 약 12~14일이 걸립니다. 4]. 이러한 혈관 틈새에서 기생충은 인간에서 모기로의 단계 전환에 대한 준비 상태에서 역동적인 발달 변화를 표시합니다. 이러한 원점 현상으로 인해 I~V 단계의 형태학적 변형을 통해 배우자 세포는 혈관 유지를 가역적으로 활성화하여 숙주 세포를 적극적으로 리모델링합니다[5,6,7]. IV 단계에서 V 단계로의 gametocytes의 최종 성숙은 고리형 아데노신 일인산(cAMP) 및 STEVOR에 의해 유도된 증가된 세포 변형과 동시에 구조적 세포골격이 둥근 끝으로 분해되는 것을 특징으로 합니다[8, 9]. P. falciparum STEVOR의 인산화에서 성숙한 단계 V gametocyte는 골수 틈새를 떠나 혈액 식사 동안 모기 흡수를 기다리면서 말초 순환에서 며칠에서 몇 주 동안 지속됩니다 [9]. 이전에 입증된 바와 같이 [10,11,12,13,14,15,16], Plasmodium 발달은 단계별 및 성별별 전사 프로필, 단백질 발현 및 생리학적 대사 조정의 강력한 네트워크에 의해 엄격하게 규제됩니다. 이러한 중요한 배우자 세포 생물학 및 지식에도 불구하고 이러한 전염성 기생충에 대한 억제제의 약물 발견 속도는 상당히 느린 것으로 보입니다.

무성 복제 이상으로 작용하는 현재 이용 가능한 항말라리아 약물의 대부분은 말초 순환 성숙한 V단계 배우자 세포를 완전히 제거하지 못하여 [17] 모기 매개체로의 전염을 가능하게 합니다 [18, 19]. 현재 및 미래의 항말라리아 저항성 추세와 더불어 이러한 제한은 새로운 화학 물질에 대한 긴급한 필요성을 보여줍니다. 최근 몇 년 동안 다양한 고처리량 스크리닝(HTS) 플랫폼[20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31]에서 말라리아 전염 가능성이 높은 다양한 화학 비계가 확인되었습니다. -블로킹. 이러한 분자 중 일부를 표적 디콘볼루션과 함께 선두 후보로 최적화하려는 노력으로 몇 가지 언급하자면 KAE609[32], DDD107498[33], (+)-SJ557733[34], ACT-451840[35], MMV390048[36]이 생성되었습니다. , 현재 초기 임상 시험 중이다. 그러나 표적 및 화학적 다양성의 부족, 높은 감소율과 관련된 단점이 큰 관심사입니다[37]. 대안적으로, Plasmodium 전염 차단제를 위해 직교 항말라리아 약초를 포함한 천연 제품을 추구해 왔습니다. 이러한 항말라리아 발견 노력을 통해 마두라마이신[22], 파르테닌 및 파르테놀라이드[39], 티오스트렙톤, 에폭소마이신[40], 모넨신, 살리노마이신, 니게리신[41], (+)-우스닉산 유도체(BT37)를 포함한 여러 천연 화합물이 발견되었습니다. 및 BT122) [42], 나프틸 이소퀴놀린 유도체 [43], 아자디라크틴 A [44], 베르노달롤 [45], 1α,4α-디히드록시비숍솔리스폴리드 [46], p-올란딘 [47], 크립토레핀 [48], 란세린 B [49 ], dihydronitidine [50], daucovirgolide G [51] 및 lophirone E [52]는 시험관 내에서 gametocyte를 죽이거나 모기 중장에서 포자 발생을 방지하는 것으로 보고되었습니다.