그람의 세포외 소포

npj Biofilms and Microbiome 9권, 기사 번호: 30(2023) 이 기사 인용

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장내 미생물군은 이제 숙주의 면역체계에 영향을 미치는 것으로 잘 알려져 있습니다. 세균이 숙주 세포와 소통하는 한 가지 방법은 다양한 화물을 담고 있는 작은 막 구조인 소포의 분비를 통해서입니다. 그람 양성 장내 세균이 분비하는 소포, 숙주와의 상호 작용 메커니즘 및 면역 조절 효과에 대한 연구는 아직 상대적으로 부족합니다. 여기서 우리는 새로 염기서열이 밝혀진 그람 양성 인간 장 공생균주인 Bifidobacterium longum AO44에 의해 분비된 세포외 소포(EV)의 크기, 단백질 함량 및 면역 조절 효과를 특성화했습니다. 우리는 B. longum EV가 항염증 효과를 발휘하여 비장세포와 수지상 세포(DC)-CD4+ T 세포 공동 배양 모두에서 IL-10 분비를 유도한다는 것을 발견했습니다. 또한, EVs 단백질 함량은 이전에 B. longum의 다른 균주의 항염증 효과에 탁월한 기능을 갖는 것으로 나타났던 ABC 수송체, 쿼럼 감지 단백질 및 세포외 용질 결합 단백질의 농축을 보여주었습니다. 이 연구는 숙주에 대한 장내 세균의 면역 조절 효과를 촉진하는 데 있어 세균 소포의 중요성을 강조하고 미래 치료제로서 세균 소포에 대한 빛을 밝힙니다.

지난 20년 동안 많은 연구에서 장내 미생물총이 인체 생리학에 미치는 심오한 영향을 입증했으며1,2,3 주로 면역체계의 성숙 및 조절과 관련된 다양한 유익한 기능을 가지고 있습니다3,4,5,6,7, 8,9,10,11,12,13,14. 면역 조절 박테리아는 우리와 다른 사람들에 의해 오랫동안 확인되었지만15,16,17,18, 그러나 소수의 박테리아 유래 면역 조절 분자만이 특성화되었습니다19,20,21. 세균 소포는 세균 및 숙주 세포와 상호작용할 수 있는 실체로서 관심을 얻었습니다. 소포는 그람 음성균과 그람 양성균에 의해 분비되는 막 구조입니다. 소포의 크기는 20~300nm로 다양하며 단백질(막과 세포질 모두), 펩티도글리칸, 핵산, 독소는 물론 지질다당류(LPS, 그람 음성 박테리아)를 포함한 다양한 화물을 운반합니다. 소포는 화물을 내부화하고 방출함으로써 박테리아 및 숙주 세포와 상호 작용합니다. 이러한 상호 작용으로 인해 소포는 이웃 박테리아나 숙주 면역 세포로의 장거리 분자 전달에 이상적입니다. 따라서 박테리아 소포는 잠재적인 치료법으로 활용될 수 있습니다. 그람 음성균에 의해 생성된 소포체는 60년대부터 연구되어 왔으나24, 그람 양성균에 의한 세포밖 소포체(EV)의 생성은 30년 후에 입증되었습니다25. 90년대에 발견된 그람 양성 EV의 수포 생성 및 면역 조절 효과에 대한 관심은 지난 10년 동안 증가했지만26,27 여전히 대부분의 초점은 황색 포도상구균28, 결핵균29 및 탄저균30,31. 몇몇 연구에서는 그람 음성 박테리아와는 달리 대사적으로 활동적인 그람 양성 박테리아만이 EV를 분비하는 것으로 나타났습니다. 그러나 최근 연구에 따르면 EV는 "버블링 세포 사멸" 과정에서도 분비되는 것으로 나타났습니다. 현재까지 소포생성의 유전적 조절과 EV 방출을 가능하게 하는 박테리아의 막 상태에 관련된 요인에 대한 이해가 제한적입니다. 그람 양성 장내 미생물군 중에서 비피도박테리움(Bifidobacterium) 속은 모유 올리고당을 분해하는 것으로 알려져 있고 모유수유 중인 유아의 위장관36과 성인의 장37에서 널리 퍼져 있기 때문에 관심을 얻었습니다. 또한 Bifidobacterium 속의 종은 선천성 및 적응성 면역 체계 모두에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌으며 대부분 항염증 효과가 있으며16,38 현재까지 특징지워진 몇 가지 효과 분자가 있습니다39,40. Bifidobacterium bifidum pili40 및 Bifidobacterium breve39의 외다당류와 같은 여러 세포외 분자가 항염증 효과를 유도하는 것으로 나타났지만, 이러한 분자가 숙주와 상호 작용하는 메커니즘은 완전히 이해되지 않았습니다. 비피도박테리움 속의 중요한 구성원은 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum)입니다. 이 종은 비피도박테리움(Bifidobacterium) 종 중에서도 인간의 장에 매우 풍부합니다41. B. longum은 in vitro에서 세포주42, in vivo에서 쥐 모델43, 그리고 가장 중요하게는 염증성 장 질환(IBD)44에 대한 임상 시험에서 항염증 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 항염증 효과는 주로 산화 스트레스를 줄이고 염증성 사이토카인의 분비를 하향 조절하며 장내 단쇄지방산(SCFA) 함량을 증가시키는 능력에 기인합니다45. 그러나 숙주와의 상호작용 및 치료 효과의 기초가 되는 분자 메커니즘은 아직 발견되지 않았습니다. 여러 연구에서는 Bifidobacterium 종에 의해 분비된 EV가 알레르기 치료에서 보조제로 사용될 수 있는 항염증제로 강조되었습니다46,47. 예를 들어, B. bifidum의 소포는 수지상 세포(DC)와 상호작용한 후 조절 T 세포(T-reg)가 분화되는 것으로 밝혀졌습니다. 흥미롭게도 최근 연구에서는 비만 세포의 세포사멸 유도를 통해 음식 알레르기를 완화하는 B. longum 소포의 잠재력을 강조했습니다46. 그람 음성 및 그람 양성 장 공생체의 소포의 면역 조절 효과에 대한 연구가 나타나기 시작했지만 이러한 효과의 기초가 되는 분자와 메커니즘을 발견한 연구는 소수에 불과합니다. 또한, 동일한 종의 여러 계통의 EV는 서로 다른 메커니즘으로 뚜렷한 면역 조절 효과를 유도하는 것으로 나타 났으며, 이는 인간 장에서 발견되는 수천 개의 박테리아 계통에서 파생된 소포의 큰 잠재력을 강조합니다. 여기서 우리는 새로 염기서열을 분석하고 주석을 추가한 Bifidobacterium longum 균주 AO44에 의해 생성된 장내 세균 소포의 면역 조절 효과를 보여줍니다. 우리의 결과는 박테리아 소포의 잠재적인 치료 효과에 대한 향후 연구를 위한 새로운 길을 열어줍니다.