삼원 사이클로덱스트린의 개발 - 코스트와이즈벤처스그룹(주)

커뮤니케이션 생물학 5권, 기사 번호: 1234(2022) 이 기사 인용

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임상적으로 검증된 오래된 항생제에 유용한 기능을 설계하는 것은 의심할 여지 없이 심각한 건강 위협인 효과적인 항생제의 전 세계적 부족에 대한 가장 경제적인 솔루션을 제공할 것을 약속합니다. 여기서 우리는 사이클로덱스트린(βCD) 사이클과 아르기닌(arg)의 표면 화학을 링커로 사용하여 보다 안정적인 삼원 항생제 복합체(βCD-arg-cpx)를 제공한다는 것을 보여줍니다. 항생제 용해도만 수정하는 고전적인 덜 안정적인 포함 복합체와 달리 여기에 제시된 삼원 복합체는 더 안정적이며 약물 방출을 제어합니다. 복합체의 구성 요소는 박테리아 막과의 상호 작용을 강화하고 박테리아 세포 내에서 약물의 가용성을 높여 항균 효능과 안전성 프로필을 향상시킵니다. 그 자체로 약물 전달 시스템으로 고안된 다기능 항생제는 약물을 작용 부위로 전달하고 효능을 극대화하며 광학적 검출성을 제공하여 감염과 싸우는 미래로 예상됩니다. 다중내성 균주에 대한 도구로서의 이들의 역할은 추가 연구를 위한 흥미로운 과제로 남아 있습니다.

세계보건기구(WHO)가 최근 지적한 바와 같이 효과적인 항균제의 감소는 현대 사회의 전 세계 건강에 매우 심각한 위협이 됩니다1. 지난 수십 년 동안 소수의 새로운 항생제만이 시장에 출시되었으며 19802년 이후 완전히 새로운 종류의 항생제가 발견되지 않았습니다. 막대한 비용과 예측할 수 없는 단기 이익으로 인해 새로운 항생제의 발견은 제약 산업2,3. 임상적으로 승인된 의약품의 용도 변경, 프로파일링 또는 재사용은 특히 전염병과 같은 새로운 상황에서 신약 후보를 발견하는 것보다 시간과 비용 측면에서 중요한 이점이 있습니다4,5. 중요한 이점은 무엇보다도 예측 가능한 안전성 프로필, 제조 절차에 대한 이전 지식, 확립된 테스트 프로토콜, 보다 간단한 규제 요구 사항, 더 짧은 벤치 투 마켓 기간 등입니다6,7. 따라서 지난 10년 동안 승인된 모든 의약품의 약 3분의 1이 오래된 의약품의 용도가 변경되었으며, 이는 제약 산업 수익의 25%를 차지한다는 것은 놀라운 일이 아닙니다7,8. 현재 전임상 항생제 파이프라인에 있는 많은 노력은 특히 다른 약물이나 보조 비약물 성분과의 시너지 효과를 높이기 위해 오래된 항생제를 변형하는 데 초점을 맞추고 있습니다9,10. 이를 달성하기 위한 주요 과학적 과제는 고용량 치료와 관련된 제한된 침투, 유출 및 독성입니다9,10.

오래된 항생제를 재설계하는 간단하고 매우 효과적인 접근 방식에는 용해도, 안정성, 생체 이용률 및 투과성과 같은 특성을 수정하여 치료 결과에 직접적인 영향을 미치는 불안정한 복합체의 형성이 포함됩니다. 이러한 맥락에서 사이클로덱스트린(CD)이 특히 적용 가능합니다11,12. 잘린 원뿔 구조를 통해 친수성 껍질(β-CD의 경우 좁은 가장자리를 향해 배향된 7개의 1차 그룹과 원뿔의 더 넓은 가장자리를 향해 배향된 14개의 2차 당 수산기 그룹)과 소수성 코어(β-CD의 경우)를 갖습니다. β-CD의 구조를 구성하는 7개의 글루코피라노스 단위의 탄소 백본)은 약물 분자와의 상호 작용에 사용할 수 있습니다11,13,14. 가장 일반적으로 항생제는 약물의 소수성 부분이 CD의 소수성 내부 코어 영역과 상호 작용할 때 포접 복합체로 제제화되어 결과적으로 용해도가 여러 배 증가합니다. 이 접근법은 다양한 항생제(β-락탐, 마이크로라이드, 플루오로퀴놀론, 설폰아미드, 테트라사이클린 및 아미노글리코사이드)에 적용되었으며 최소 억제 농도(MIC)는 2배에서 10011 이상으로 감소했습니다. 이는 엔탈피 기반입니다. 프로세스이며, 호스트-게스트 CD-약물 복합체는 화학적 결합 없이 자유 약물과 평형을 이루고 있습니다12. 이 접근법은 CD 부형제가 특별히 선택된 보조 성분(예: 친수성 폴리머, 아미노산 또는 하이드록실산)과 결합되어 3원 복합체를 형성하는 경우 더욱 효과적입니다15,16,17,18. 약물의 소수성 부분은 CD-약물 포접 복합체를 형성하고, 친수성 부분은 보조성분과 동시에 산-염기 반응을 거쳐 염을 형성한다.

1000 μg/ml (610 μM)) of βCD-arg-cpx showed a dose-dependent reduction in cell viability (Fig. 6b), which corresponded to approximately 100,000–800,000 times higher MICs. The complexation of cpx to βCD decreases the toxicity (Table 1). Furthermore, it is important to note that the selectivity index (SI) increased in the different bacterial tests compared to that of soluble cpx (13 times for E. coli, 17 times for P. aeruginosa, and 42 times for S. aureus) (Table 1). In other words, while nanomolar concentrations exhibited efficient antimicrobial activity, millimolar concentrations were needed for toxic effects, presenting an extensive therapeutic window for safe application of the complex and increasing the possible in vivo efficacy compared to soluble commercial cpx./p>