채팅GPT

크레딧: FlashMovie/Getty 이미지

약물 검사 프로그램을 운영하는 것은 거대한 칵테일 파티를 열고 진행 과정을 듣는 것과 같습니다. 칵테일 파티에는 잡담이 너무 많지만 의미 있는 대화는 몇 개에 불과합니다. 마찬가지로, 약물 스크리닝 프로그램에서는 미약한 약물-표적 상호작용이 고친화성 결합 사례보다 훨씬 더 많습니다.

칵테일 파티의 농담을 모두 들어야 한다고 상상해 보십시오. 확실히, 그것은 지루할 것입니다. 이제 일반적인 약물 검사에서 모든 약물-표적 상호작용을 평가하는 것이 얼마나 더 나쁜지 생각해 보십시오. 그렇다면 가장 참을성 있게 듣는 사람, 즉 전형적인 인공 지능(AI) 시스템조차 지치게 될 것입니다.

불행하게도 기존 AI 시스템은 약물 후보와 단백질 표적 간의 상호 작용에 대한 데이터를 조사하는 데 오랜 시간이 걸립니다. 대부분의 AI 시스템은 아미노산 서열로부터 각 표적 단백질의 3차원 구조를 계산한 다음 이러한 구조를 사용하여 어떤 약물 분자와 상호 작용할지 예측합니다. 접근 방식은 철저하지만 느립니다.

일을 진행하기 위해 MIT와 Tufts University의 연구원은 대규모 언어 모델로 알려진 AI 알고리즘 유형을 기반으로 하는 대체 계산 접근 방식을 고안했습니다. 잘 알려진 예로 ChatGPT가 있는 이러한 모델은 엄청난 양의 텍스트를 분석하고 어떤 단어(또는 이 경우 아미노산)가 함께 나타날 가능성이 가장 높은지 알아낼 수 있습니다. MIT/Tufts 팀이 개발한 대규모 언어 모델은 ConPLex로 알려져 있습니다. 분자 구조를 계산하는 계산 집약적인 단계를 수행하지 않고도 표적 단백질을 잠재적인 약물 분자와 일치시킬 수 있습니다.

ConPLex에 대한 자세한 내용은 6월 8일 PNAS에 "단백질 언어 공간의 대조 학습은 약물과 단백질 표적 간의 상호 작용을 예측합니다."라는 제목의 기사로 게재되었습니다. ConPLex는 사전 훈련된 단백질 언어 모델("PLex")의 발전을 활용하고 단백질 고정 대조 코임베딩("Con")을 사용하여 최첨단 접근 방식보다 성능이 뛰어납니다.

기사 작성자는 "ConPLex는 높은 정확성, 보이지 않는 데이터에 대한 광범위한 적응성, 미끼 화합물에 대한 특이성을 달성합니다."라고 썼습니다. "학습된 표현 간의 거리를 기반으로 결합을 예측하여 대규모 화합물 라이브러리와 인간 프로테옴 규모의 예측을 가능하게 합니다."

그런 다음 연구자들은 단백질 키나아제로 알려진 51개 효소 세트에 결합하는 능력에 대해 약 4,700개의 후보 약물 분자 라이브러리를 스크리닝하여 모델을 테스트했습니다.

연구자들은 최고 히트작 중에서 19개의 약물-단백질 쌍을 선택하여 실험적으로 테스트했습니다. 실험 결과, 19개 히트 중 12개는 강한 결합 친화도(나노몰 범위)를 갖고 있는 반면, 다른 많은 가능한 약물-단백질 쌍은 거의 모두 친화력이 없는 것으로 나타났습니다. 이들 쌍 중 4개는 극도로 높은 나노몰 이하의 친화력(너무 강해서 10억분의 1 정도의 작은 약물 농도로도 단백질을 억제할 수 있음)으로 결합되어 있습니다.

연구진은 이번 연구에서 주로 소분자 약물 스크리닝에 중점을 두었지만 현재는 치료 항체와 같은 다른 유형의 약물에 이 접근법을 적용하기 위해 노력하고 있습니다. 이러한 종류의 모델링은 또한 잠재적인 약물 화합물의 독성 스크린을 실행하여 동물 모델에서 테스트하기 전에 원치 않는 부작용이 없는지 확인하는 데 유용할 수 있습니다.

MIT 연구원이자 새 연구의 수석 저자 중 한 명인 Bonnie Berger는 "이 연구는 잠재적인 약물 후보에 대한 효율적이고 정확한 in silico 스크리닝의 필요성을 다루고 있습니다."라고 말했습니다. "[우리 모델]은 표적 외 효과 평가, 약물 용도 변경 및 약물 결합에 대한 돌연변이의 영향 결정을 위한 대규모 스크린을 가능하게 합니다."

MIT 연구원이자 해당 연구의 주요 저자 중 한 명인 Rohit Singh은 "약물 발견에 비용이 많이 드는 이유 중 하나는 실패율이 높기 때문입니다."라고 말했습니다. "이 약이 효과가 없을 것 같다고 미리 말함으로써 실패율을 줄일 수 있다면 신약 발견 비용을 낮추는 데 큰 도움이 될 수 있습니다."