신장 질환: 연구를 통해 ADPKD에 대한 유전자 치료의 길을 열 수 있습니다

상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD)은 전 세계적으로 1,000명 중 1명에서 2,500명 중 1명에게 영향을 미치는 흔한 유전 질환입니다.

ADPKD는 신장에 낭종이 발생하고 신장 기능이 저하되는 것이 특징입니다. PKD-1 유전자에 의해 암호화되는 PC1 단백질에 영향을 미치는 돌연변이는 ADPKD의 가장 널리 퍼진 형태를 담당합니다.

돌연변이되지 않은 PC1 단백질의 발현이 동물 모델에서 ADPKD를 되돌릴 수 있지만, PKD-1 유전자의 길이는 유전자 치료에 사용하는 데 장애가 되어 왔습니다.

Nature Communications 저널에 발표된 최근 연구에서는 C-말단 꼬리(CTT) 단편으로 알려진 PC1 단백질의 작은 단편을 발현하는 것이 ADKPD 마우스 모델에서 질병 심각도를 줄이는 데 도움이 되었다고 보고합니다. 연구자들은 CTT 단편을 코딩하는 유전자의 길이가 줄어들면 유전자 치료에 사용하기가 더 쉬워질 수 있다고 말했습니다.

이 연구는 또한 CTT 단편이 어떻게 ADPKD를 역전시키는 데 도움이 될 수 있는지 밝혀냈습니다.

"우리의 연구에 따르면 PC1 단백질의 아주 작은 조각(단백질의 꼬리 부분에서 불과 200개의 아미노산)이 쥐 모델에서 질병을 억제하는 데 충분하다는 사실이 밝혀졌습니다."라고 예일 대학의 교수인 Michael Caplan 박사는 말했습니다. 연구 공동 저자는 언론 성명에서 말했다. "우리의 연구는 다낭성 신장 질환의 근본적인 질병 메커니즘에 대한 새로운 통찰력을 제공하고 치료법 개발을 위한 새로운 길을 제시할 것입니다."

다낭성 신장 질환(PKD)은 신장에 낭종이라고 불리는 체액으로 채워진 주머니가 발생하는 유전 질환입니다. 이 상태는 노폐물을 여과하는 신장의 능력을 방해하고 신부전을 일으킬 수 있습니다.

PKD의 가장 흔한 형태인 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD)은 생명을 위협하는 가장 흔한 유전 질환이기도 합니다. ADPKD는 PKD1 또는 PKD2 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다.

부모 중 한 명으로부터 물려받은 돌연변이 유전자의 단일 복사본이 존재하면 ADPKD를 유발하기에 충분합니다.

모든 ADPKD 사례의 약 78%는 폴리시스틴-1(PC1) 단백질을 코딩하는 PKD1 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. PKD1 유전자가 꺼진 동물 모델에서 PC1 단백질의 발현은 낭종의 발달을 감소시키고 다른 병리학적 변화를 역전시킬 수 있습니다. 그러나 PC1 단백질을 암호화하는 PKD1 유전자의 길이로 인해 유전자 치료에는 적합하지 않습니다.

ADPKD의 동물 및 세포 배양 모델은 에너지 생산과 관련된 대사 경로를 포함하여 이 상태에서 대사 경로의 중단을 보여주었습니다. 이러한 과정 중 일부는 영양분을 ATP 형태의 화학 에너지로 전환시키는 미토콘드리아라고 불리는 세포 소기관에서 발생합니다. 그런 다음 ATP는 세포의 다양한 생물학적 과정에 연료를 공급하는 데 사용될 수 있습니다.

동물 모델 연구에 따르면 이러한 대사 경로를 목표로 하는 치료법이나 중재가 ADPKD 증상을 완화하는 데 도움이 될 수 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 PKD1 유전자의 돌연변이가 대사 기능에 영향을 미치는 메커니즘은 잘 알려져 있지 않습니다.

최근 연구에서 연구자들은 PKD1 유전자가 대사 경로에 영향을 미칠 수 있는 메커니즘을 조사했습니다.

PC1 단백질은 세포막에서 발견되지만 절단되어 세포의 다른 구획에 위치하는 더 작은 조각을 생성하기도 합니다. 대사 경로의 붕괴를 고려하여, 연구자들은 C-말단 꼬리 단편(PC1-CTT)이라고 불리는 PC-1 단백질의 특정 단편에 초점을 맞췄습니다. 이 단백질 단편은 200개의 아미노산으로 구성되어 있으며 미토콘드리아에 위치합니다.

최근 연구의 저자는 ADPKD의 동물 모델에서 낭종의 발달을 예방하는 이 단편의 능력을 조사했습니다.

이번 연구에서 연구진은 PKD-1 유전자를 발현하지 않는 ADPKD의 유전자 조작 마우스 모델을 사용했습니다.

연구자들은 이들 동물에서 PC1-CTT 단편을 코딩하는 유전자의 발현이 낭종의 성장을 늦추고 신장 구조와 기능을 보존하는 데 도움이 되었다고 보고했습니다. 특히, PKD-1 유전자 없이 CTT 단편을 발현하는 생쥐의 신장 기능 지표 수준은 온전한 PKD-1 유전자를 가진 야생형 생쥐의 수준과 유사했습니다.